Santiago fue fundada el 12 de febrero de 1541 por el conquistador Pedro de Valdivia, en el Valle del Mapocho, drenado por el río del mismo nombre. Por consejo del cacique Millacure se funda la ciudad al lado izquierdo (sur) del río junto al Cerro Santa Lucía. Siguiendo las normas coloniales su trazado fue diseñado por el alarife Pedro de Gamboa.
Su nombre original era Santiago de Nueva Extremadura, en honor al lugar de origen de Pedro de Valdivia (Extremadura) y a Apóstol Santiago santo patrono de España. Siendo los primeros años un fuerte militar, después se convirtió en capital de la Capitanía General de Chile.
La Plaza de Armas era el lugar más importante donde se encontraba el Gobernador, el Cabildo, la Real Audiencia y la Catedral de Santiago.
En el siglo XVIII se comienza a construir el Palacio de La Moneda, el cual estuvo terminado a comienzos del siglo XIX.
En 1810, aquí se gesta el proceso de la independencia de Chile, donde se crea una junta de Gobierno. Durante la Patria Vieja, se funda el Instituto Nacional y la Biblioteca Nacional, mientras que durante la Patria Nueva se crean el Cementerio General (actualmente en la comuna de Recoleta) y la Alameda de las Delicias.
Durante la República Conservadora se crean la Universidad de Chile, la Escuela Normal de Preceptores y el Museo de Bellas Artes.
Hasta 1891, la Provincia de Santiago se dividía administrativamente en los Departamentos de Santiago, Melipilla y La Victoria, los que a su vez se subdividían en subdelegaciones urbanas y rurales. Debido a la Ley de Comuna Autónoma del 22 de diciembre de aquél año, se promulga el Decreto de Creación de Municipalidades quedando el Departamento de Santiago constituido por las circunscripciones urbanas de Santa Lucía, Santa Ana, Portales (Barrio Yungay), Estación (Estación Central), Cañadilla (Independencia), Recoleta (Recoleta), Universidad, San Lázaro y Parque Cousiño y las municipalidades rurales de Ñuñoa, Maipú, Renca, Colina y Lampa. San Bernardo y Lo Cañas, junto a otras municipalidades, pertenecían al Departamento de La Victoria. Entre 1892 y 1925 se crean otras municipalidades como San Miguel (1893), Providencia y Barrancas (1897), Quilicura y Las Condes (1901), Tiltil (1909), Lo Espejo y Yungay (1925). Además Puente Alto (1892) y La Granja (1892), La Florida (1899) y La Cisterna (1925) en el Departamento de La Victoria.
Con el DFL N° 8582 del 30 de diciembre de 1927, que modificó las antiguas provincias y departamentos y el DFL N° 8583 que modifica el territorio de las comunas y subdelegaciones, se crea la comuna de Santiago propiamente tal al unir las antiguas circunscripciones de Santa Lucía, Santa Ana, Portales (Barrio Yungay), Estación (Estación Central), Cañadilla (Independencia), Recoleta (Recoleta), Universidad, San Lázaro y Parque Cousiño. Así queda conformada definitivamente la comuna y subdelegación de Santiago, limitando al norte con las comunas de Conchalí y Quilicura; al oriente con Providencia, Las Condes y Ñuñoa; al sur con San Miguel y La Cisterna y al poniente con Maipú, Barrancas (Pudahuel), Yungay (Quinta Normal) y Renca.
En 1981, debido a la reorganización administrativa del país y la ciudad, la comuna de Santiago fue dividida (DFL N° 1-3260 de 18-3-1981) y modificados sus límites comunales, dando paso luego a la formación de nuevas comunas, como Recoleta (1981), Estación Central (1985) e Independencia (1991). Así, el barrio Bellavista, el Cementerio General, la Vega Central, la Estación Central de Santiago, el Hipódromo Chile y el Matadero Lo Valledor, pasaron a pertenecer a otras comunas.
En 1991 por DFL 37-18.992 del 21 de octubre, se traspasó a la comuna de Santiago territorio de la comuna de Pedro Aguirre Cerda.
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