Para los primeros asentamientos véase Asentamientos prehispánicos en Santiago de Chile, Período agroalfarero temprano y Promaucaes
Al pueblo de indios de Ñuñohue se le llamó así por encontrarse en el centro de la comarca del mismo nombre, en la actual Plaza Ñuñoa. El cacique de este pueblo era Longomavico o Aponchonique, y de él dependían los caciques subalternos Malti y Tocalevi, que eran sus hermanos. Pedro de Valdivia repartió entre sus principales compañeros los rancheríos indígenas en el territorio que genéricamente lo denominaban Ñuñoa.
Se establecieron entonces encomiendas en los rancheríos de Apokintu, Butacura, Macul, Ñuñoa y Tobalahue3 . Las de Macul y Ñuñoa fueron concedidas a Juan Jofré, y posteriormente pasaron a su hijo Luis. Ya en el siglo XVII, el pueblo de Ñuñoa no existía como pueblo indígena y la encomienda estaba extinguida. La hermosura de las tierras ñuñoínas, su fertilidad y el regadío que en muchos de sus sectores habían introducido los indígenas, atrajeron desde los primeros momentos la atención de los conquistadores. Por 1546 se empezó a distribuir lotes de terreno relativamente pequeños por medio de concesiones también llamadas chacras (quechua: chakra, 'parcela')?.
Los caminos empezaron a formarse naturalmente desde el momento mismo que se inicia el reparto de la tierra. El de mayor importancia y categoría durante el siglo XVIII era el Camino de Ñuñohue (actual avenida Irarrázaval) que partía de la calle La Ollería (hoy avenida Portugal), seguía al oriente por lo que hoy es avenida 10 de Julio y luego por la actual avenida Irarrázaval. Llegaba aproximadamente hasta lo que hoy es avenida Ramón Cruz. A finales del siglo XIX el camino pasa a llamarse avenida y más tarde recibió el nombre de Avenida Yrarrázaval en homenaje a Manuel José Yrarrázaval Larraín, autor de la ley sobre Comuna Autónoma y firmante del decreto que creó la comuna de Ñuñoa.
El Decreto del 22 de diciembre de 1891, en su artículo 1° creó la Municipalidad de Ñuñoa con las subdelegaciones rurales 1a Las Condes, 2a San Carlos, 3a Apoquindo, 4a Ñuñoa, 5a La Providencia, 6a Santa Rosa, 7a Subercaseaux y 26a Mineral de Las Condes del Departamento de Santiago, es decir, con un territorio mucho mayor que el actual. El día 6 de mayo de 1894, por Decreto Presidencial, se crea la comuna de Ñuñoa, que en esos años contaba con 1.197 habitantes, y tenía cuatro escuelas, correos, Registro Civil y carnicerías.
El 10 de agosto de 1893, se crea la Municipalidad de San Miguel segregándose las subdelegaciones 6a, Santa Rosa y 7a, Subercaseaux. Luego, el 25 de febrero de 1897 se crea la Municipalidad de Providencia con las subdelegaciones 5a, La Providencia; 1a, Las Condes; 2a, San Carlos y 26a, Mineral de Las Condes. De esta manera, la Municipalidad de Ñuñoa quedó constituida por las subdelegaciones rurales 4a, Ñuñoa y 3a Tobalaba (3a, Apoquindo), ocupando aproximadamente el área que comprenden las actuales comunas de Ñuñoa, La Reina, Macul y Peñalolén.
El DFL N°8583 del 30 de diciembre de 1927, suprime la Municipalidad de La Florida (subdelegación 15a, Lo Cañas) del Departamento de La Victoria y la anexa a Ñuñoa. Así la nueva comuna-subdelegación de Ñuñoa comprende las antiguas subdelegaciones: 3.a, Tobalaba, y 4.a, Ñuñoa, la parte de la antigua subdelegación 5.a, Providencia, situada al Sur de las calles Caupolicán y Pizarro y de la línea recta imaginaria que las une, del departamento de Santiago y la subdelegación 15, Lo Cañas, del antiguo departamento de La Victoria.
En 1934 se restablece la comuna-subdelegación de La Florida separándola de Ñuñoa.
En febrero de 1963 por Ley 15.169, se crea la comuna-subdelegación de La Reina con la parte alta del comuna y, finalmente, el 18 de marzo de 1981 se modifican los límites comunales creándose las comunas de Macul y Peñalolén, quedando definitivamente establecida la actual comuna de Ñuñoa.
Durante la dictadura militar, el Estadio Nacional, ubicado en el corazón de la comuna y principal centro deportivo del país, se convirtió en un importante centro de tortura y represión del régimen de Augusto Pinochet Ugarte. Cada 11 de septiembre -día del golpe- se celebra un acto recordatorio a las cientos de personas asesinadas y torturadas en el lugar.
Ñuñoa presenció grandes cambios durante el siglo XX. Pasó de albergar a gran parte de la clase alta santiaguina —hasta mediados de 1970; esta ha ido emigrando al sector nororiente de la capital— para convertirse en una comuna fundamentalmente de clase media alta, aunque sigue siendo reconocida como una comuna con excelentes condiciones de vida.
En los últimos años, la zona ha tenido un enorme auge inmobiliario producto de su buena calidad de vida y su cercanía con el centro de Santiago. Sin embargo, esta demanda ha generado una pugna entre el actual alcalde y los habitantes tradicionales que se oponen a la demolición de casonas para construir edificios que, según ellos, desvirtúan el carácter residencial y tranquilo de sus barrios, dando como resultado un elevado precio de las viviendas en la zona.
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