Sus primeros habitantes conocidos fueron los mapuches quienes poblaron sus riberas. Si bien el pueblo de Panguipulli fue fundado oficialmente en el año 1946, se conocen registros escritos con su nombre desde 1776. El primer poblador del que se conoce su nombre fue Guillermo Angermaier, quien habría llegado hacia 1885 al lugar. Posteriormente llegó a la ciudad una misión de sacerdotes capuchinos, quienes se establecieron en el lugar, generando por primera vez un asentamiento propiamente tal, construyendo escuelas, internados y una iglesia, construida en 1947 por obra del padre Bernabé de Lucerna.
En Panguipulli conviven hoy descendientes de los primeros habitantes indígenas de la zona, algunos aún agrupados en comunidades, así como descendientes de chilenos venidos de otras partes del país y de algunos colonizadores alemanes.
Panguipulli vivió su época de esplendor con el auge de la explotación maderera tras la construcción del ramal ferroviario, hoy ya no existente. Actualmente está viviendo un nuevo auge, debido al creciente turismo fomentado por su geografía y los centros turísticos de los alrededores.
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