La zona de San Carlos presenta presencia humana desde antes de la llegada de los Europeos. Se estima que la zona de fue visitada por la expedición de Diego de Almagro en 1536, poco antes de la Batalla de Reinohuelén, y que ésta habría estado habitada por un grupo indigena de etnia mapuche conocido como Itihue.1
Hacia mediados del siglo XVIII en las tierras ocupadas por los itihues, comienza a desarrollarse un villorrio, el cual sería rápidamente abandonado luego de la sublevación pehuenche de 1769. Siendo repoblado en los años sucesivos, siendo su máxima autoridad el cacique Juan Reiman. En este periodo se instala la parroquia, en la actual ubicación de la capital comunal, y el pueblo comienza a ser conocido como "San Carlos de Itihue".
La ciudad de San Carlos fue fundada, oficialmente, por el español, don Joaquín del Pino de Rozas y Negrete el 3 de julio de 1800, en honor a Carlos IV rey de España en aquel entonces. El 24 de noviembre de 1801, se realiza el primer trazado de la ciudad. Cómo documento más antiguo de la entonces Villa de San Carlos, se conserva en el Archivo Nacional un Croquis cuya autoría es de Don Juan De Ojeda, en el que se puede observar la conformación urbana original: 120 sitios o "solares" distribuídos en 36 manzanas.
En el marco de la guerra de independencia, cerca de la ciudad de San Carlos se desarrolló el Combate de San Carlos, el 15 de mayo de 1813, dónde se enfrentaron Realistas y Patriotas, con 1.000 hombres los primeros y 4.000 los segundos, (cifras estimadas). Los Patriotas eran comandados por el prócer General José Miguel Carrera, obteniéndose cómo resultado una victoria parcial para ambos bandos. Los dos sables de caballería cruzados, ubicados en el blasón rojo superior del escudo de armas de la comuna, hacen referencia a dicho combate. En 1817 las tropas patriotas comandadas por el general Ramón Freire ocupan San Carlos y Ninquihu en su campaña hacia el sur.
De acuerdo a la Constitución de 1833, el Departamento de San Carlos pasó a formar parte de la Provincia de Maule, situación que duró hasta 1848 cuando el gobierno de Manuel Bulnes crea la Provincia de Ñuble, dividida en los departamentos de San Carlos y Chillán. Posteriormente, el 22 de diciembre de 1891 obtiene el título de comuna, estableciendo su capital en San Carlos.
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