En 1536 Diego de Almagro dispuso una expedición hasta Magallanes mientras él recorría la región del río Maipo. La expedición estaba al mando de Gómez de Alvarado. En lo que hoy es Ránquil se registra uno de los primeros enfrentamientos entre españoles y mapuches, en la batala de Reinohuelén, en la confluencia del río Ñuble e Itata. La resistencia de los mapuches obliga a los españoles a retroceder.
El 20 de enero de 1550 Pedro de Valdivia llega al Río Itata: ”Informo así mismo de la buena tierra, que es ésta, de su buen temple, fructífero en abundancia, que es menester ser poblada en perpetuidad por nosotros, porque parece tenerla nuestro Dios de su mano y servirse de nosotros en la conquista y perpetuación de ella” (15 de octubre de 1550, nota hecha diez días después de haber fundado Concepción).
En 1551 se introdujo la viña en la zona. A estas alturas se nota con mayor fuerza la presencia de los españoles a través del Camino Real. Se construye la Capilla de Ránquil, Dulce Nombre de María en 1701, precediendo a las de Penco y San Sebastián de Yumbel. El 19 de marzo de 1814, en el marco de la guerra de independencia, se lleva a cabo el Combate de Quilo en el territorio de Ránquil, con victoria para el bando patriota comandado por Bernardo O'Higgins.
El 31 de julio de 1902, Ránquil recibe el título de comuna, siendo Ramón Benavente su primer alcalde y José Pérez su secretario . Johanne Wilhelmine Emilie (Emilia) Werner, nacida en Osorno el 18 de mayo de 1865, fue designada alcaldesa de Ránquil en 1927 por el Presidente Carlos Ibáñez del Campo, cumpliendo esta función hasta 1931. Emilia Werner fue la primera mujer chilena en asumir este cargo.
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